Laryngoscope1998年2月; 108(2):178-89。
Clinical manifestations of mutations in the neurofibromatosis type 2 gene in vestibular schwannomas (acoustic neuromas)

前庭神經鞘瘤(聽神經瘤)神經纖維瘤病2型基因突變的臨床表現
Welling DB;Department of Otolaryngology, The Ohio State University, USA   
(摘要)
前庭神經鞘瘤(聽神經瘤)繼續引起顯著的面神經和聽力發病率,儘管診斷和治療有顯著改善。已發現人22號染色體上腫瘤抑制基因的突變與前庭神經鞘瘤形成有關。該研究的中心假設是神經纖維瘤病2型(NF2)基因的特定突變可能產生特定的臨床特徵或表型表達。本研究的目的是:1.確定自發性單側和家族性雙側神經鞘瘤患者前庭神經鞘瘤的比例在NF2基因中是否存在突變; 2.確定特定類型的突變是否與該疾病的特定臨床表現相關; 和3.進一步確定NF2腫瘤抑制基因內新發現的突變與該知識可能的臨床應用之間的關係,以推進NF2和自發性前庭神經鞘瘤患者的診斷和治療。檢查來自61個神經鞘瘤(29個單側前庭神經鞘瘤和32個來自雙側前庭神經鞘瘤[NF2]的患者)的DNA,鑑定出33個獨特的突變。NF2神經鞘瘤和自發性前庭神經鞘瘤之間的突變頻率,分佈和類型存在顯著差異。確定了三種NF2的臨床亞型。在來自28名患者的腫瘤中,未發現突變。在NF2基因中鑑定的33個突變中,30個可能導致蛋白質截短喪失腫瘤抑制功能; 然而,三種較輕微的突變稱為錯義突變與該病的較輕微臨床表現相關,並且估計的生長速度較慢。腫瘤具有嚴重或截短類型突變的患者的可變臨床表現表明除了突變類別之外的因素可能是疾病臨床表達的一部分的原因。現在可以為NF2提供新的診斷選項,這將提高聽力和面神經保存的可能性,並最終對前庭神經鞘瘤的治療產生重大影響。腫瘤具有嚴重或截短類型突變的患者的可變臨床表現表明除了突變類別之外的因素可能是疾病臨床表達的一部分的原因。現在可以為NF2提供新的診斷選項,這將提高聽力和面神經保存的可能性,並最終對前庭神經鞘瘤的治療產生重大影響。腫瘤具有嚴重或截短類型突變的患者的可變臨床表現表明除了突變類別之外的因素可能是疾病臨床表達的一部分的原因。現在可以為NF2提供新的診斷選項,這將提高聽力和面神經保存的可能性,並最終對前庭神經鞘瘤的治療產生重大影響。

Hum Mol Genet。1994年2月; 3(2):347-50。
家族性和非家族性前庭神經鞘瘤中的體細胞NF2基因突變
Irving RM 1,Moffat DA,Hardy DG,Barton DE,Xuereb JH,Maher ER。
英國劍橋Addenbrooke醫院耳鼻喉科。
(摘要)
前庭神經鞘瘤既是散發性腫瘤發生於顯性遺傳的家族性癌綜合徵2型神經纖維瘤病(NF2)。最近在22號染色體上分離出NF2的基因,並證明NF2患者和NF2相關腫瘤中的種系突變失活表明它可以作為腫瘤抑制因子。我們調查了85個散發性和2個NF2相關的前庭神經鞘瘤,以及一個迷走神經神經鞘瘤,用於染色體22等位基因丟失和NF2基因突變。另外7個前庭神經鞘瘤僅用於研究NF2突變。

87個前庭神經鞘瘤中有34個和一迷走神經神經鞘瘤中檢測到染色體22等位基因缺失在所有95個腫瘤中通過SSCP分析研究了NF2基因的6個外顯子。在13個非家族性前庭神經鞘瘤和一個NF2前庭神經鞘瘤中檢測到體細胞NF2基因突變。具有NF2基因突變的七個非家族性腫瘤也顯示出染色體22等位基因丟失。預計有13個突變產生NF2蛋白的截短。這些結果表明,NF2腫瘤抑制基因的體細胞突變是家族性和非家族性前庭神經鞘瘤發病機制中的關鍵步驟,並且腫瘤發生的機制符合“雙擊”突變模型。

Genetic landscape of meningioma.腦膜瘤的遺傳繪貌。

Brain Tumor Pathol. 腦腫瘤病理學 2016年10月; 33(4):237-247。
Genetic landscape of meningioma.腦膜瘤的遺傳繪貌。
Yuzawa S, Nishihara H, Tanaka S.
旭川醫科大學診斷病理學系,日本札幌北海道大學醫學研究科癌症病理學系。
摘要
腦膜瘤是最常見的顱內腫瘤,由腦膜的蛛網膜細胞引起。

染色體單體22和NF2的失活化突變是眾所周知的腦膜瘤遺傳改變最近,通過下一代測序鑑定了TRAF7,AKT1,KLF4,SMO和PIK3CA的突變。我們在這裡回顧了553個腦膜瘤的6個基因的突變模式。在55%的腦膜瘤中觀察到NF2突變。分別在20%,9%,9%,4.5%和3%的病例中鑑定出TRAF7,AKT1,KLF4,PIK3CA和SMO的突變。80%的病例至少包含這些基因中的一種遺傳改變。NF2的改變和其他基因的突變是相互排斥的,只有少數例外。

臨床病理學上,TRAF7 / AKT1和SMO突變的腫瘤具有以下特徵:它們位於前顱窩,中顱窩中間或前顱骨,大多數是腦膜上皮或過渡性腦膜瘤。

TRAF7 / KLF4型腦膜瘤表現出不同的特徵,它們發生在外側中顱窩和後顱窩中間以及前顱窩和中間中間窩,並且包含分泌性腦膜瘤成分。我們還討論了這些基因的突變熱點和其他遺傳/細胞遺傳學改變,這些改變有助於腫瘤發生或腦膜瘤的發展。並含有分泌性腦膜瘤成分。

Cancer Genet. 2015 Apr;208(4):107-14. 
Germline and somatic mutations in meningiomas.腦膜瘤中的種系和體細胞突變
Smith MJ.
Manchester Centre for Genomic Medicine, St Mary's Hospital, University of Manchester, Manchester, UK. 

腦膜瘤起源於圍繞腦和脊柱的腦膜的蛛網膜層。它們佔成人所有原發性中樞神經系統腫瘤的三分之一以上,並且由於壓迫或移位而具有顯著的位置依賴性發病風險。

通過NF2 基因的突變,腦膜瘤風險的顯著增加與神經纖維瘤病2型(NF2)疾病相關。此外,大約5%的神經鞘瘤病患者通過SWI / SNF染色質重塑複合亞基SMARCB1的突變而發展成腦膜瘤。最近,第二個SWI / SNF複合物亞基SMARCE1被確定為透明細胞腦膜瘤的原因,表示該複合物在腦膜瘤中的作用更廣泛。聲波刺猬sonic hedgehog(SHH)-GLI1信號通路基因 SUFU也被確定為芬蘭一大家庭遺傳性多發性腦膜瘤的病因。最近鑑定SHH-GLI1和AKT1-MTOR信號傳導途徑的組分中的體細胞突變表明這些途徑在腦膜瘤發展中可能存在交叉對話cross talk。該綜述描述了已知的腦膜瘤易感基因及其與最近發現的體細胞突變的關聯。

Cytogenet Cell Genet. 細胞遺傳學細胞遺傳學。2001; 93(3-4):207-20。
腦膜瘤:一種複雜的良性人類腫瘤的細胞遺傳學模型,包括394種核型病例的數據。
Zang KD 1。
InstitutfürHumangenetik,UniversitätdesSaarlandes,Homburg,Germany
摘要
腦膜瘤是人類中最常見的神經外胚層起源腫瘤。它通常是良性的。只有少數病例表現為進展為間變性腫瘤(WHO II級和III級)。腦膜瘤通常是散發性腫瘤。多發性和家族性病例很少見,並且多與(遺傳性)神經纖維瘤病2(NF2)相關。腦膜瘤表現出意想不到的高複發率。此外,完全切除的低度惡性腫瘤可以復發。復發和多樣性與腫瘤周圍水腫的形成相關。在細胞遺傳學水平上,腦膜瘤是人類研究最好的腫瘤。I級腫瘤顯示均勻單體性22或二倍體核型。大多數腦膜瘤表現出細胞骨架 - 細胞質 - 連接蛋白的缺失。Merlin是位於22號染色體上的NF2 基因的產物。第二個腫瘤抑制基因在22號染色體上尚未檢測到。與其他實體瘤相比,腦膜瘤的進展與增加的亞二倍體相關,顯示出特徵性的克隆進化,其主要包括染色體14,18和19,更少見的是6和10.結構畸變很少發生,除了丟失染色體1的短臂,似乎是間變性生長的決定性步驟。比較組織化學和分子細胞遺傳學研究指出位於1p36.1 - > p34 的鹼性磷酸酶基因(ALPL,肝 - 腎 - 腎型)作為候選腫瘤抑制基因。提出了一種模型,試圖用最少數量的基本步驟來解釋腦膜瘤的起源,進展,浸潤和復發。

非NF2腦膜瘤的基因組分析揭示了TRAF7,KLF4,AKT1和SMO的突變

Science 2013年3月1日; 339(6123):1077-80

Clark VE ,Erson-Omay EZ,Serin A,et al
美國耶魯大學醫學院耶魯大學醫學院腦腫瘤研究耶魯大學神經外科
摘要
我們報告了300種腦膜瘤的基因組分析,這是最常見的原發性腦腫瘤,導致在近四分之一的腦膜瘤中發現TRAF7(一種促凋亡的E3泛素連接酶)的突變。TRAF7中的突變通常發生在KLF4中的複發突變(K409Q),KLF4是一種已知其誘導多能性的轉錄因子,或AKT1(E17K),一種已知可激活PI3K途徑的突變。在~5%的非NF2突變型腦膜瘤中鑑定出激活Hedgehog信號傳導的SMO突變。這些非NF2腦膜瘤在臨床上是獨特的 - 幾乎總是良性的,具有染色體穩定性,並且源自內側顱底。相反,具有突變型NF2和/或染色體22缺失的腦膜瘤更可能是非典型的,表現出基因組不穩定性,並定位於腦和小腦半球。總的來說,這些發現確定了不同的腦膜瘤亞型,提出了靶向治療的途徑。

腦膜瘤的基因組測序鑑定致癌SMO和AKT1突變

Nature Genetic 2013年3月; 45(3):285-289
K. Brastianos,M. Santagata,T.McKenna,et al
摘要
腦膜瘤是最常見的原發性神經系統腫瘤。腫瘤抑制因子NF2在大約一半的腦膜瘤中被破壞,但遺傳變化的完整譜仍未定義。我們對17個腦膜瘤進行了全基因組或全外顯子組測序,並對另外48個腫瘤進行了聚焦測序,以鑑定和驗證體細胞遺傳改變。大多數腦膜瘤表現出簡單的基因組,與其他成人腫瘤相比,突變,重排和拷貝數改變較少。然而,一些腦膜瘤包含更複雜的拷貝數變化和重排模式,包括一個具有chromothripsis的腫瘤。我們確認了局灶性NF2在43%的腫瘤中失活,並發現另外8%的腫瘤中表觀遺傳修飾因子的改變。缺乏NF2改變的腦膜瘤子集在AKT1(E17K)和SMO(W535L)中具有復發性致癌突變,並且顯示出其途徑激活的免疫組織化學證據。這些突變存在於治療上具有挑戰性的顱底腫瘤和更高等級的腫瘤中。這些結果開始定義腦膜瘤的遺傳改變譜,並確定潛在的治療靶點。

Neuro Oncol。2016年5月; 18(5):649-55
致癌PI3K突變與腦膜瘤中的AKT1和SMO突變一樣常見
Abedalthagafi M ,Bi WL ,Aizer AA1,Merrill PH ,Brewster R ,
Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts  
背景:腦膜瘤是成人中最常見的原發性顱內腫瘤。腦膜瘤中SMO和AKT1突變的鑑定提高了對某些患者進行標靶治療的可能性。臨床隊列中此類突變的頻率以及腦膜瘤中其他可操作突變的存在對於定義是重要的。
方法:我們使用高分辨率陣列比較基因組雜交來前瞻性地表徵150個腦膜瘤中的拷貝數變化,然後將這些樣品表徵為AKT1,KLF4,NF2,PIK3CA,SMO和TRAF7中的突變。
結果:與先前的報導類似,我們在非NF2突變型腦膜瘤的子集中鑑定了AKT1和SMO突變(即分別為~9%和~6%)。值得注意的是,我們在約7%的非NF2突變型腦膜瘤中檢測到PIK3CA中的致癌突變。AKT1,SMO和PIK3CA突變是相互排斥的。AKT1,KLF4和PIK3CA突變常與TRAF7突變共同發生。PIK3CA突變腦膜瘤顯示

有限的染色體不穩定性並且在顱底富集

結論:這項工作將PI3K信號傳導確定為腦膜瘤患者精準醫學試驗的重要目標。